Perte auditive affecte environ 48 millions d’Américains et 430 millions de personnes dans le monde, et ces chiffres devraient augmenter à mesure que les populations vieillissent.

Plus de 90 % des personnes touchées souffrent de surdité neurosensorielle, causée par des dommages à l’oreille interne et la destruction des cellules ciliées responsables de la transmission des sons au cerveau.

Les cellules ciliées ne peuvent pas être régénérées chez les mammifères, y compris les humains, car contrairement aux autres cellules du corps, les cellules ciliées restantes dans l’oreille interne ne peuvent pas se diviser et les autres cellules de l’oreille interne ne peuvent pas se convertir en nouvelles cellules ciliées. Cependant, des espèces comme les poissons, les oiseaux et les reptiles possèdent cette capacité.

Pour cette raison, les traitements efficaces contre la perte auditive chez l’homme ont échappé à la médecine, et la perte de cellules ciliées, qui peut être causée par le vieillissement, l’exposition au bruit et d’autres facteurs, rend la perte auditive permanente.

Maintenant, les scientifiques de la Harvard Medical School de Mass Eye and Ear espèrent avoir développé une solution pour remédier à cette limitation de longue date.

Une équipe de recherche dirigée par Zheng-Yi Chenprofesseur agrégé d’oto-rhino-laryngologie au HMS et chercheur associé aux laboratoires Eaton-Peabody de Mass Eye and Ear, a rapporté la création d’un cocktail médicamenteux de différentes molécules qui a réussi à régénérer les cellules ciliées dans un modèle de souris en reprogrammant une série de voies génétiques dans le oreille interne.

Les chercheurs espèrent que leurs nouvelles découvertes, Publié dans PNAS, pourrait un jour ouvrir la voie à des essais cliniques pour une thérapie génique pouvant être administrée aux personnes malentendantes.

« Ces découvertes sont extrêmement excitantes car, tout au long de l’histoire du domaine de la perte auditive, la capacité de régénérer les cellules ciliées dans une oreille interne a été le Saint Graal », a déclaré Chen. « Nous avons maintenant un cocktail de type médicament qui montre la faisabilité d’une approche que nous pouvons explorer pour de futures applications cliniques. »

Nouvelle approche pour parvenir à un traitement de la perte auditive

Auparavant, l’équipe de recherche de Chen a étudié le poisson zèbre et les poulets pour découvrir quelles voies étaient responsables de l’induction de la division cellulaire nécessaire pour régénérer de nouvelles cellules ciliées. Ils ont découvert que deux voies de signalisation moléculaire, , étaient essentielles à ce processus.

Dans une étude publié en 2019l’équipe a montré pour la première fois que lorsque ces voies étaient activées chez des souris transgéniques adultes, les cellules restantes de l’oreille interne pouvaient se diviser et développer les caractéristiques des cellules ciliées.

Les nouvelles cellules contenaient des canaux de transduction qui relaient les signaux sonores et la capacité de former des connexions avec les neurones auditifs – processus essentiels à l’audition.

Bien qu’il s’agisse d’une découverte passionnante à l’époque, une telle approche n’était pas directement transposable aux gens, selon Chen. Contrairement aux souris transgéniques, les humains ne peuvent pas activer les voies Myc et Notch comme un interrupteur.

Une thérapie médicamenteuse, a-t-il expliqué, devrait être introduite dans l’oreille interne pour activer les voies Myc et Notch.

Des études antérieures ont montré qu’un composé chimique appelé acide valproïque peut activer Notch. Cependant, aucune molécule n’existe pour activer efficacement Myc. Cela a conduit les chercheurs à rechercher à la place des molécules médicamenteuses capables de modifier les voies en aval qui s’activent et se désactivent lorsque Myc est activé.

Grâce au séquençage d’ARN unicellulaire, ils ont découvert que l’activation de Myc et Notch entraînait un effet en aval dans lequel deux autres voies, Wnt et cAMP, étaient activées. Surtout, ils ont trouvé des composés chimiques qui peuvent activer directement Wnt et cAMP.

Ils ont ensuite utilisé de petites molécules biologiques appelées petits ARN interférents (siARN) pour éliminer les gènes en aval qui supprimaient l’activation de la voie Myc.

« Pensez à un frein lorsque vous conduisez une voiture », a expliqué Chen. « Si le frein est toujours engagé, vous ne pouvez pas conduire. Nous avons trouvé un siARN qui pourrait supprimer le frein de cette voie génétique.

Les chercheurs ont ensuite combiné les composés chimiques et les molécules d’ARNsi dans un cocktail semblable à un médicament. Ils l’ont livré à l’oreille interne d’une souris adulte normale avec des cellules ciliées endommagées – une distinction importante, car les souris non transgéniques de type sauvage seraient plus traduisibles pour les humains.

Ils ont en outre livré le gène Atoh1 par une approche de thérapie génique qui utilise un adénovirus inoffensif dans l’oreille interne traitée au cocktail.

Remarquablement, ils ont découvert que ce cocktail ressemblant à un médicament combiné à un adénovirus activait Myc et Notch, ce qui entraînait la régénération de nouvelles cellules ciliées. Ils ont vérifié que les cellules ciliées étaient fonctionnelles grâce à l’imagerie avancée et à d’autres techniques.

Régénérer les cellules ciliées par une approche de thérapie génique

Des études comme celle de Chen montrent la promesse de la thérapie génique pour traiter des maladies incurables comme la perte auditive. L’année dernière, ce projet de recherche a été sélectionné parmi des centaines comme l’un des Douzaine perturbatrice les technologies de thérapie génique et cellulaire sont les plus susceptibles d’avoir un impact significatif sur les soins de santé au cours des prochaines années lors du Mass General Brigham World Medical Innovation Forum.

Mass General Brigham a récemment lancé son Institut de thérapie génique et cellulaire pour aider à traduire les découvertes scientifiques faites par des chercheurs comme Chen en premiers essais cliniques sur l’homme et en traitements qui changent la vie des patients.

Les chercheurs mènent des études en cours et des améliorations à cette approche de traitement dans des modèles animaux plus grands, qui sont nécessaires avant de postuler pour lancer des essais cliniques.

Ils notent que davantage de recherches sont nécessaires pour aborder les limites et les défis liés à l’administration d’un traitement à l’oreille interne.

Les scientifiques examinent différentes thérapies géniques et méthodes chirurgicales, y compris une approche précédemment affinée à Mass Eye and Eardans lequel un vecteur viral différent appelé virus adéno-associé (AAV) a pu administrer avec précision et en toute sécurité une thérapie génique à l’oreille interne grâce à une nouvelle intervention chirurgicale.

Des approches chirurgicales AAV similaires sont actuellement utilisées à Mass Eye and Ear dans des thérapies médicamenteuses approuvées et expérimentales pour les patients atteints de troubles rétiniens héréditaires pouvant entraîner la cécité.

« Mes collègues et moi sommes fréquemment contactés par des personnes malentendantes qui recherchent désespérément des traitements efficaces », a déclaré Chen. « Si nous pouvons combiner une intervention chirurgicale avec une méthode d’administration de thérapie génique raffinée, nous espérons que nous pourrons atteindre notre objectif numéro un d’introduire un nouveau traitement dans la clinique. »

Source: HMS