Certains gènes sont connus pour être à l’origine du cancer, et de nouvelles recherches étonnantes montrent pourquoi : des mutations dans les régions non codantes deviennent fonctionnelles, modifiant l’abondance de l’ARN messager, ou ARNm, et facilitant potentiellement la prolifération cellulaire. Plus surprenant encore, le nombre de mutations dans ces régions peut prédire la durée de survie des patients pour certains types de cancer.

ADN – photo d’illustration. Crédit image : Pixabay (Licence gratuite Pixabay)

La plupart des gènes sont une séquence d’ADN qui contient les recettes de production de protéines. Les protéines, à leur tour, sont des chaînes d’acides aminés que le corps utilise pour envoyer des signaux entre les cellules, construire et réparer les tissus, ainsi que pour d’innombrables autres fonctions nécessaires à la vie. Au sein de ces gènes, certaines zones sont directement traduites en protéines, tandis que d’autres, appelées régions non codantes, ne contribuent pas directement à la production de protéines.

Mais ces régions silencieuses et non codantes sont loin d’être paresseuses. Ils agissent un peu comme un entraîneur de basket-ball pendant un match, dirigeant les régions actives du gène pour augmenter ou supprimer leur expression, jouant ainsi un rôle régulateur crucial.

Les mutations dans ces zones non codantes sont relativement courantes, mais on pensait autrefois qu’elles avaient un impact minimal sur les fonctions d’un organisme car elles ne modifiaient pas la recette d’une protéine. Mais qu’arrive-t-il à leurs fonctions de régulation lorsqu’une mutation survient ?

Les chercheurs de l’UCLA ont désormais une réponse. Les mutations dans ces zones non codantes sont relativement courantes, mais on pensait autrefois qu’elles avaient un impact minimal sur les fonctions d’un organisme car elles ne modifiaient pas la recette d’une protéine. Mais des chercheurs de l’UCLA ont fait une découverte importante : ces mutations conduisent à la production de quantités anormales d’ARNm. L’ARNm sert de messager à l’ADN, transportant le modèle de production de protéines du noyau cellulaire au cytoplasme, où les protéines sont synthétisées.

Lorsque des mutations entraînent des modifications des niveaux d’ARNm, cela peut entraîner un excès ou un déficit de production de protéines, semblable au désastre culinaire consistant à confondre une cuillère à café avec une tasse de sel dans une recette. Étant donné que le cancer implique une croissance incontrôlée de cellules, l’abondance d’ARNm pourrait activer – ou ne pas inhiber – la prolifération des cellules, conduisant finalement à des tumeurs et à un cancer.

Les chercheurs ont fait cette découverte en synthétisant des milliers de mutations dans des rapporteurs d’ADN pleinement fonctionnels – une sorte de gène qui aide les scientifiques à étudier ce qu’un gène exprime – qu’ils ont introduits dans les cellules, puis ont analysé les modifications résultantes de l’abondance de l’ARNm. Les résultats ont été publiés dans la revue Nature Communications.

« Prédire les résultats des mutations dans les régions codantes pour les protéines est relativement simple, mais comprendre les fonctions des mutations dans les régions non codantes présente un défi important », a déclaré l’auteur correspondant. Xinshu « Grâce » Xiao, professeur de biologie intégrative et de physiologie à l’UCLA. « Nous avons conçu une expérience à haut débit capable d’évaluer simultanément un vaste éventail de mutations. »

Certaines mutations non codantes sont si rares qu’elles ne surviennent que chez quelques individus. De plus, chaque personne a ses propres mutations. Les mutations rares sont difficiles à étudier car leur rareté signifie qu’il est difficile de les obtenir en quantités statistiquement significatives.

« Nous nous sommes concentrés sur ces mutations rares mal comprises car avec notre méthode, nous pourrions en générer un nombre illimité, offrant une opportunité sans précédent de comprendre ce qu’elles font », a déclaré Xiao.

Cette exploration a conduit à une découverte totalement inattendue : bon nombre des mutations fonctionnelles rares étaient associées à des gènes liés aux voies du cancer.

Cette découverte a orienté la recherche vers la sélection des gènes connus pour être à l’origine du cancer. Ces gènes notoires responsables du cancer présentent de nombreuses mutations somatiques – acquises au cours de la vie de l’individu plutôt que par héritage – dans des régions non codantes qui ne sont pas comprises. L’équipe a répété ses expériences, testant cette fois 11 929 mutations somatiques dans 166 gènes responsables du cancer.

Ils ont découvert qu’une grande fraction – 33 % – des mutations somatiques dans les régions non codantes de 155 des 166 gènes conducteurs de cancer testés peuvent modifier l’abondance de l’ARNm. Mais le groupe de Xiao ne s’est pas arrêté là. Ils ont passé au peigne fin une base de données sur le cancer pour trouver des patients présentant ces mutations rares modulant l’ARNm et en ont trouvé beaucoup. Retourner cette pierre révéla une surprise encore plus grande.

« Le nombre de mutations fonctionnelles dans des régions non traduites peut prédire la survie des patients pour certains types de cancer », a déclaré Ting Fu, premier auteur de l’article et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Xiao. « Nous avons appelé cette mesure « charge de mutation tumorale non traduite » ou uTMB et avons trouvé particulièrement frappant l’association entre l’uTMB et le carcinome épidermoïde du poumon ainsi que le carcinome épidermoïde de la tête et du cou.

Cette découverte ouvre de nouvelles voies pour le développement d’outils de tests pronostiques. En calculant l’uTMB pour chaque patient, les professionnels de la santé pourraient obtenir des prédictions précieuses concernant les résultats de survie afin de guider la sélection des options de traitement les plus efficaces.

Les résultats signalent également une nouvelle direction prometteuse pour la recherche sur les mécanismes de régulation génétique impliqués dans le cancer. Comprendre comment ces mutations influencent l’abondance de l’ARNm – et par extension, la production de protéines – pourrait faire la lumière sur les processus complexes qui conduisent à la progression du cancer.

« Notre prochain objectif est de découvrir les mécanismes de régulation précis par lesquels ces mutations fonctionnent dans les cellules cancéreuses. Compte tenu de leur impact sur les niveaux d’ARNm, les mécanismes sous-jacents pourraient revêtir une importance cruciale pour l’avancement du traitement du cancer », a déclaré Xiao.

Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health.

Écrit par Houx Ober

Source: UCLA