Une équipe dirigée par des chercheurs de l’UCLA et de l’Université de Pennsylvanie a produit un catalogue unique en son genre sur la variation gène-isoforme dans le cerveau humain en développement. Ce nouvel ensemble de données fournit des informations cruciales sur les bases moléculaires des troubles cérébraux neurodéveloppementaux et psychiatriques et ouvre la voie à des thérapies ciblées.

ADN – photo d’illustration. Crédit image : Pixabay (Licence gratuite Pixabay)

La recherche, publiée dans Science, détaille également comment l’expression des transcriptions varie selon le type de cellule et la maturité, constatant que la modification des niveaux d’expression des isoformes génétiques peut nous aider à mieux comprendre comment le cerveau humain se développe.

Chaque cellule de notre corps contient la même information génétique codée dans l’ADN, mais c’est l’expression de différentes protéines, codées dans les transcrits d’ARNm, qui confèrent aux cellules leurs fonctions distinctes. Ces protéines variées, ou isoformes, proviennent pour la plupart d’un épissage alternatif – un processus très répandu dans le cerveau et qui contribue à sa large gamme de protéines et de caractéristiques.

« Nous savions, sur la base de nos recherches précédentes, que la régulation des isoformes est une caractéristique moléculaire clé pour comprendre le développement du cerveau et le risque génétique de troubles neuropsychiatriques », a déclaré le Dr Luis de la Torre-Ubieta du Eli et Edythe Broad Center de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches à l’UCLA, qui a codirigé l’étude aux côtés du Dr Michael Gandal, professeur agrégé de psychiatrie et de génétique à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.

Auparavant, malgré sa prévalence, le rôle de l’épissage spécifique à un type de cellule et de la diversité des isoformes de transcription dans le cerveau humain en développement n’avait pas été systématiquement étudié en raison des limitations des générations précédentes de technologies de séquençage. Ici, les chercheurs ont pu exploiter de nouvelles technologies de séquençage à lecture longue de troisième génération pour capturer des molécules d’ARN complètes et profiler le transcriptome complet de deux régions majeures du néocortex en développement : la zone germinale, qui contient des cellules souches, et la zone corticale. plaque, qui abrite les neurones nouvellement générés.

Cette technologie a permis aux chercheurs de découvrir 214 516 isoformes uniques, dont plus de 70 % n’avaient jamais été étudiées auparavant. Ils ont ensuite comparé les deux régions du cerveau en développement et observé que les changements dans les niveaux d’expression des isoformes sont importants pour la neurogenèse, la différenciation et le destin cellulaire – essentiellement la maturation du cerveau.

Les chercheurs ont découvert des milliers de changements d’isoformes qui se produisent au cours du développement du cerveau, impliquant des protéines de liaison à l’ARN jusqu’alors non caractérisées dans l’identité cellulaire et les décisions relatives au destin cellulaire. Leurs découvertes élucident également les mécanismes de risque génétiques pour les troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, y compris une réévaluation de l’importance et de la pertinence clinique de milliers de variantes génétiques rares.

« Nous avons constaté que les gènes à risque élevé d’autisme ou de troubles du développement neurologique ont tendance à être des gènes qui ont plus d’isoformes, et ces isoformes sont exprimées différemment au cours de la neurogenèse », a déclaré de la Torre-Ubieta, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement. « Cela implique que la dérégulation de l’expression d’isoformes spécifiques est un mécanisme potentiel sous-jacent à ces troubles. »

Les scientifiques qui étudient le cerveau s’appuient souvent sur des catalogues de gènes et de transcriptions de gènes accessibles au public. Cependant, les tissus cérébraux humains, en particulier les tissus embryonnaires, sont difficiles d’accès, ce qui limite l’exhaustivité de ces ensembles de données. Pour cette étude, les chercheurs ont obtenu six échantillons de tissus de néocortex humain en développement représentant la période de mi-gestation, soit 15 à 17 semaines après la conception. Ce moment du développement du cerveau humain constitue une fenêtre critique au cours de laquelle la complexité de notre cerveau – l’organe le plus sophistiqué de notre corps – commence à émerger.

« Ces échantillons de tissus ont permis un niveau saisissant de découverte de nouvelles transcriptions », a déclaré Gandal. « Et parce que ces bases de données n’ont pas incorporé ou représenté ces moments critiques, nous pouvons considérablement élargir notre compréhension de la manière dont les gènes sont régulés dans le contexte du développement du cerveau humain. »

Les résultats de l’étude ont de fortes implications thérapeutiques et pourraient être cliniquement exploitables, ont indiqué les chercheurs. La découverte de nouveaux transcrits pourrait ouvrir la voie à l’identification de nouvelles approches thérapeutiques dans le cadre d’essais de thérapie génique ou d’essais thérapeutiques ciblés pour les individus porteurs de mutations rares associées à des troubles psychiatriques ou neurodéveloppementaux.

À plus court terme, les données auront également des implications directes dans l’amélioration de notre capacité à poser des diagnostics génétiques des troubles neurodéveloppementaux. Étant donné que l’étude a révélé plusieurs milliers de variantes génétiques qui ont plus d’impact qu’on ne le pensait auparavant, les familles ou les individus porteurs de ces variantes peuvent mieux comprendre comment leurs enfants pourraient être prédisposés à certains troubles.

Gandal a partagé l’ensemble de données avec plusieurs collègues de l’hôpital pour enfants de Philadelphie, qui compte une importante population d’enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux rares ou de troubles du développement non diagnostiqués. Les médecins utilisent déjà cette ressource pour mieux interpréter la neurogénétique sur le plan diagnostique.

« Je suis vraiment ravi de tirer parti de cette ressource pour aider les patients », a déclaré Gandal, qui est également psychiatre en exercice. « Ces connaissances nous rapprochent de la capacité de développer des traitements ciblés et de comprendre les mécanismes génétiques de manière beaucoup plus spécifique. »

Parmi les autres auteurs de l’UCLA figurent Ashok Patowary, Pan Zhang, Celine K. Vuong, Xinzhou Ge, Kangcheng Hou, Minsoo Kim, Michael Margolis, Bogdan Pasaniuc et Jingyi Jessica Li. Connor Jops, Naihua Gong, Daniel Vo, Xusheng Wang et Chunyu Liu ont contribué à cette étude.

La recherche a été soutenue par la Simons Foundation Autism Research Initiative, l’Institut national de la santé mentale, la National Science Foundation et le programme de formation des scientifiques médicaux de l’UCLA.

Source: UCLA